Можно бесконечно спорить о том, был ли коронавирус спонтанной природной мутацией, или его создали искусственно, вернется пандемия или нет, и создадут ли новую супербактерию, которая уничтожит человечество. Биологи знают, что беда приближается оттуда, откуда большинство людей ее и не ждали. Встречайте — AMR (antimicrobial resistance), в народе — антибиотикорезистентность. Далеко не новая, но все более реальная угроза человечеству, масштабы которой значительно выросли после ковид-пандемии.
Повторим теорию. Ликбез по антибактериальным препаратам
Для чего нужны антибиотики? Если вы считаете, что с их помощью можно вылечить любое инфекционное заболевание от ОРВИ до туберкулеза и чумы, то у нас для вас есть две новости. Начнем с плохой — вы ошибаетесь. Антибиотики действуют только на бактерии, и совершенно никак не влияют на вирусы, грибки и прочие микробы. Более того, каждый антибиотик действует на конкретный вид или группу бактерий. Даже так называемые антибиотики широкого спектра действуют далеко не на всё подряд.
Возьмем, к примеру, распространенные заболевания, передающиеся половым путем — хламидиоз и гонорею. Они имеют схожие симптомы, но их лечение будет в корне отличаться. Например на гонококк, возбудитель гонореи, отлично действует антибиотик Офлоксацин из группы фторхинолонов (иногда достаточно однократного приема), но препараты первой линии — это Цефтриаксон (цефалоспорины) в сочетании с Азитромицином (макролиды). Офлоксацин активен и в отношении другого врага на том же поле боя — хламидии, но его обычно назначают в комплексе с другими препаратами, иначе высок риск, что в одиночку он хламидии только “разозлит”. А вот азитромицин при неосложненном хламидиозе может быть назначен однократно. Зато цефалоспорины против хламидий не только неэффективны — они и вовсе могут спровоцировать персистенцию этих микробов. Под действием этого антибиотика хламидия не погибает, но “прячется” в собственные клетки человека — и оттуда ее даже самой тяжелой антибиотикоартиллерией порой достать непросто. Кстати, все три препарата из этой маленькой истории — широкого спектра. Но стоит лишь посоветовать дочери маминой подруги Цефтриаксон или Офлоксацин “от выделений”, как все может закончиться многолетней битвой с хронической инфекцией и лечением бесплодия.
Как это работает?
Антибиотик — это высокоточное оружие, бьющее четко в цель. Цель антибиотика может быть разной, но это всегда какой-то белок, отвечающий за жизнь и размножение “врага” — конкретного вида бактерий. Чем больше бактерий используют этот белок в своей жизнедеятельности, тем более широк спектр действия антибиотика. Наиболее популярными мишенями могут быть:
- белок - стройматериал клеточной стенки — в результате нарушается структура оболочки бактерии и она лопается, как мыльный пузырек
- белок - канал в клеточной стенке — в этом случае нарушается проницаемость оболочки, и бактериальный “мыльный пузырь” либо лопается от избытка поступлений внутрь, либо “сдувается” и гибнет из-за того, что обмен с внешней средой полностью прекращен
- фермент, отвечающий за репликацию (копирование) ДНК клетки — бактерии от этого не гибнут, но перестают размножаться и… умирают от старости :), ну или их “добивает” иммунная система
- фермент, отвечающий за синтез белка — и смерть от истощения как результат
- белок, транспортирующий в клетку необходимые микробу вещества, заботливо добытые в кровотоке хозяина. Например, фолиевая кислота. Поскольку бактерия — это паразит, не умеющий самостоятельно синтезировать органические вещества, результатом также будет голодная смерть — не сразу, но наверняка.
Вы, конечно, спросите — а почему нужно метить прицелом антибиотика в такие сложные и хитрые цели, если можно просто пальнуть из базуки… Отвечаем — увы, это так не работает. Как бы наши клетки не отличались от бактериальных, лекарство - базука наверняка погубит немало собственных клеток организма, как, например, в случае с химиотерапевтическими препаратами (увы, там цель оправдывает средства). Вообще-то любой антибиотик наносит ущерб организму, от малого и легко восполнимого вроде дисбиоза кишечника, до тяжелого и фатального — молниеносного лекарственного гепатита и токсической дилатации толстой кишки с перитонитом и сепсисом. Но для прошедших испытания препаратов риск все же невелик, а польза его многократно превышает.
Резюме — антибиотики, в отличии от клеток иммунной системы, не имеют лапок, а потому ловить бактерии и душить их голыми руками неспособны. И даже если антибиотик подобран согласно цели, это далеко не гарантия победы в этой войне…
Вместо витаминок
Мы как-то забыли, что после плохой новости обязательно должна быть хорошая (хотя бы относительно). Так вот, если вы заблуждаетесь относительно универсальных целительных свойств антибиотиков — вы не одиноки. Почти половина россиян думает также и смело назначает себе и всем своим домочадцам наиболее симпатичные антибиотики от ОРВИ, кашля, насморка, конъюнктивита, дифтерита, малярии и бронхита (а теперь попробуйте угадать, сколько в этом списке реальных показаний к антибиотикотерапии). Если вопрос “почему?” для вас совсем не риторический — будем разбираться ниже.
Миллионы спасенных жизней
Даже если вы не учились в медицинском и не проходили замечательный предмет “История медицины”, вы наверняка что-то слышали о том, как британские ученые Флеминг, Флори и Чейн получили Нобелевскую премию за открытие пенициллина, а великий советский микробиолог Зинаида Ермольева впервые начала массово применять его у раненых в Великую Отечественную войну и тем самым спасла сотни тысяч жизней. Оспа, чума, холера, скарлатина, коклюш, полиомиелит и дифтерия перестали быть смертным приговором в наше время. Мы порой как-то немного умаляем роль вакцинации в этой победе, а тем более иммуноглобулинов (это вообще что-то от лукавого), но превозносим заслуги антибактериальных препаратов (угадайте, сколько заболеваний из перечисленных являются вирусными и антибиотиками совсем не лечатся?) В нашем сознании антибиотик — это мощное оружие, которое точно и наверняка. И мы гордо покупаем Сумамед от соплей (заметьте, не дженерик, на здоровье мы не экономим), приближая катастрофу… А сопли и так пройдут сами собой.
Даете без рецепта? Тогда мы идем к вам!
Вы знали, что антибиотики — это рецептурные препараты? Если нет, то мы знаем, почему. В целом все препараты, отпускаемые по рецепту, можно разделить на две группы.
Препараты первой группы, куда относятся и антибиотики, фармацевт должен отпустить после предъявления покупателем рецепта (не каракуль на фирменном листочке, а по правилам оформленного рецепта на бланке). Посмотреть, кивнуть и продать. Другие препараты, например, транквилизаторы, отпускаются также по рецепту, но его фармацевт оставляет себе — ибо строгая отчетность. Так вот, если купить без рецепта условный диазепам сейчас практически нереально (да абсолютно нереально, если только из-под полы), то антибиотики вовсю продаются просто так и, более того, активно рекомендуются. Потому что аптека — это бизнес. Запомните, аптека — это не место для консультаций и оказания медицинской помощи, это — бизнес! И если заработать на учетных препаратах нельзя, то как раз антибиотики — просто золотая жила. Потому что “ой, возьмите оригинал, он более очищенный, это же для ребенка”. Потому что за антибиотиками тянется фантастический хвост из сопутствующих продаж, который призван увеличить средний чек в несколько раз. Капсула противогрибкового (в профилактических целях совершенно не показан), пробиотики во все места (не работают), иммуномодуляторы (не имеют доказанной эффективности), гомеопатия, чтобы снизить вред (вообще шарлатанство), ах да, еще защита печени (представьте себе, тоже эффективность не доказана). Так условные 800 рублей превращаются в 6000. Кто же откажется от такой прибыли?..
Да проще назначить!
Нередко антибиотики назначают врачи. И если это назначение неоправданно, то может показаться, что дело в недостатке знаний. Так тоже бывает, но мы-то знаем, чаще всего врач назначает антибиотик там, где не надо, потому что:
- есть риск присоединения бактериальной инфекции, но при этом понятно, что пациент может просто не прийти на повторный прием — поленится, не отнесется серьезно, не сможет взять талончик… Проще назначить, чтобы не пропустить ухудшение;
- нет возможности оперативно подтвердить или исключить бактериальную инфекцию. Например, в нашей клинике врач на вызове использует тест-полоски для выявления наиболее частых вирусных и бактериальных возбудителей респираторных инфекций. Однако в государственной системе такие возможности практически отсутствуют. Также можно провести первичный дифференциальный диагноз по клиническому анализу крови, а также уровням С-реактивного белка и прокальцитонина. Но сделать это в срочном порядке также могут себе позволить далеко не все клиники. Поэтому проще назначить антибиотик сразу по худшему сценарию;
- этого просит сам пациент. Мы часто сталкиваемся с такой ситуацией, когда родители наших маленьких пациентов просят назначить антибиотик на первом приеме. Наши врачи придерживаются принципов доказательной медицины, поэтому мы объясняем свою позицию… К тому же, мы всегда контролируем состояние ребенка после первичного приема, и если мама по телефону сообщает нам об изменениях в состоянии ребенка, мы можем оперативно внести коррективы в план лечения. К сожалению, в системе ОМС это сделать сложно, как и успеть объяснить свои назначения и тактику в зависимости от дальнейшего сценария развития болезни за те 12 минут, что отведены на прием. Неназначенный под давлением антибиотик — прямая дорога к жалобе. Проще назначить…
Вы думаете, дело только в рациональном назначении антибиотиков?
Вот идеальная семья, которая знакома с принципами доказательной медицины, ходит в частную доказательную клинику и лихо осаживает любого врача, пытающегося назначить антибиотик без основания. Они выходят из поликлиники, идут в аптеку, покупают там только солевой раствор для промывания носа, затем идут в супермаркет и покупают мясо, птицу, молоко…
— Мама, а почему куриный бульон полезен при ангине?
— Потому что в нём много антибиотиков, доча.
В сельском хозяйстве антибиотики используются килограммами и литрами. Животные содержатся в тесноте, их много, риск заражения и распространения инфекции велик. Производство продуктов питания — это тоже бизнес. И бизнесмену выгоднее потратить денег на комбинацию двух антибиотиков резерва в больших дозировках, чем понести ущерб от падежа скота. Если вы покупаете продукцию из стран, которые не контролируют остаточное содержание антибиотиков, то вы получаете небольшую порцию антибиотика с каждым приемом пищи. Недостаточную, чтобы вызвать какие-то реакции или осложнения, но идеальную для того, чтобы ваши бактерии, хорошие и плохие, познакомились с этим оружием в безопасной концентрации и радостно сформировали к нему устойчивость. К антибиотикам резерва, тяжелой артиллерии…
При чем же тут новая пандемия?
К концу предыдущего раздела вы, возможно, уже заскучали и решили, что заголовок кликбейт, статья так себе — отписываюсь. Не спешите — мы наконец переходим к сути. Битва с бактериальными инфекциями — это не просто выбор правильного оружия, как в World of Tanks. Ваш врач наверняка очень смутно помнит белок-мишень для каждого антибиотика и точный список спектров чувствительности и нечувствительности. И это нормально. Существуют готовые схемы АБ-терапии, которые продуманы и разработаны до мелочей. Так что выбрать нужное оружие — это вообще не проблема. Проблема в том, что бактерия может оказаться к нему нечувствительной. И тогда лекарство не подействует, и болезнь победит.
Что такое AMR?
В России более популярный термин — антибиотикорезистентность. Но он касается только препаратов, которые борются с бактериями. Всемирная организация здравоохранения использует более широкое понятие — антимикробная резистентность (АМР). Это касается всех антимикробных препаратов, куда, помимо антибиотиков, входят противовирусные, противогрибковые и антипаразитарные вещества. Не важно, насколько идеально было спроектировано антимикробное вещество, сколько денег было затрачено на его разработку, как ловко и изящно оно поражает свою мишень и борется с инфекцией — рано или поздно возбудитель этой инфекции сформирует к нему устойчивость. Это лишь вопрос времени.
К истокам учения об антибиотикорезистентности
Вам может показаться, что проблема АМР появилась совсем недавно. Но о том, что антибиотики — не абсолютная победа, предупреждал в своей Нобелевской речи первооткрыватель пенициллина Александр Флеминг. Нам сейчас не понять, как отец антибиотикотерапии в далеком 1945 году, когда еще не были известны механизмы развития резистентности, мог предугадать, что это случится, и предвидеть связь с нарушением дозировки. Однако сообщения о штаммах стафилококка, резистентного к новому чуду-лекарству, появились уже в 1940 году — всего через 12 лет после начала истории антибиотиков.
Как развивается устойчивость?
Формирование невосприимчивости может происходить по двум сценариям. Первый — это случайная мутация в геноме бактерии, которая оказывается полезной. Это может произойти как в присутствии антибиотика и под его влиянием, так и совершенно рандомно. Например, недавно в Румынии была обнаружена пещера, изолированная от окружающего мира несколько миллионов лет.
Там были найдены бактерии с активной бета-лактамазой (фермент, помогающий бактериям разрушать антибиотики пенициллинового и цефалоспоринового ряда). Образование такой мутации в экосистеме, не знавшей контакта с антибиотиками, могло произойти лишь случайно. Кстати, бета-лактамаза — самое популярное “оружие” бактерий против антибиотиков.
Второй сценарий — это прицельное формирование скилла, необходимого для выживания. Такое возможно в присутствии малой концентрации антибиотика — этакий выход из зоны бактериального комфорта. Ну да, неприятно, но жить можно, и все, что бактерию не убивает, делает ее устойчивее. Так, например, сформировался специальный белок, который просто “выкачивает” антибиотик из клетки.
Можем ли мы влиять на эти процессы? Пытаемся, сейчас активно изучаются механизмы SOS-репарации бактерий, в результате которой образуются самые агрессивные мутации. Это происходит, когда бактерия под влиянием антибиотика, иммунной системы или физических факторов не в состоянии правильно собрать свой геном для “деток” из-за повреждения матрицы. Времени и ресурса на проверку в этой ситуации у нее нет, и она наобум вставляет в прореху в ДНК первый попавшийся под руку нуклеотид. Шанс, что она угадает, и репарация пройдет верно, не так уж и мал — один к четырем. В оставшихся трех случаях возможны следующие сценарии:
- получившаяся мутация окажется не критичной, и бактерия сможет дальше функционировать с немного измененным геномом
- из-за неправильной репарации гены будут так повреждены, что бактерия не сможет дальше жить и размножаться и погибнет
- мутация в гене придаст бактерии новые, особые свойства. Как правило, это способность заражать больше видов живых существ, или устойчивость к физическим изменениям (температура, влажность), или невидимость для иммунитета “жертвы”. Или — устойчивость к одному или нескольким антибиотикам. Если антибиотик нацелен на белковую мишень, которая немного поменяла свою структуру — он как ключ, переставший подходить к замку, больше не будет работать.
Круговорот АМР в природе
Если бактерия с новыми свойствами выжила, это полбеды. Дальше она начинает распространяться, и пути ее миграции могут быть очень длинными. Устойчивые штаммы циркулируют и распространяются:
- горизонтально — прокачанные бактерии умеют “делиться” с более безобидными собратьями своим новым оружием;
- от человека к человеку. Рано или поздно такая бактерия найдет ослабленный организм, например, онкобольного или ВИЧ-инфицированного, и развернется там во всей красе;
- от растений и животных — через продукты питания можно получить не только дорогой антибиотик, но и бактерию, устойчивую к нему;
- через окружающую среду — по сточным водам от ферм и фабрик, через немытые руки и овощи, с частицами земли и пыли;
- через медицинские учреждения — от других больных или медработников, через инструменты, воздух, дверные ручки, воду и пищу медицинского учреждения. В медицинских учреждениях образуются самые агрессивные, закаленные и бесстрашные микроорганизмы — госпитальные, или нозокомиальные штаммы.
Формирование нозокомиальных инфекций — одна из ключевых проблем медицинской помощи во всех странах. В ограниченном пространстве больниц собраны люди, которые страдают бактериальной инфекцией или являются ее носителями. Они получают антибиотики в самых разных комбинациях, в том числе превентивно — например, перед операцией для профилактики инфекционных осложнений. Это хорошо для пациента с точки зрения минимизации риска инфекции, но плохо для человечества с точки зрения формирования устойчивых госпитальных штаммов. К тому же бактерии учатся приспосабливаться не только к антибиотикам, но и к дезинфицирующим средствам. Любая, даже самая чистая и соблюдающая все правила профилактики внутрибольничных инфекций больница — оплот госпитальных штаммов. Потому, если вы вдруг знаете человека, который любит по поводу и без ходить в поликлинику или ложиться в стационар “просто прокапаться”, вы знаете, что дать ему почитать :)
Доктор, что с нами будет?
Мы, врачи, и раньше знали про АМР. Особо не боялись, честно учили профилактику ВБИ как отче наш, но — на всякий случай думали дважды, назначая антибиотики. Заказывали тесты на чувствительность, чтобы назначить то, что работает. Правда, посевы и тесты занимают несколько дней, поэтому мы сначала назначали препарат первой линии эмпирически (согласно рекомендациям для каждой ситуации), а потом или радовались, что препарат “тыка” сработал, или корректировали назначения с учетом данных бакпосева. Постепенно ситуация стала усугубляться. Согласно системному обзору “Ланцета”, в 2019 году в мире около 5 млн человек умерло по причине, связанной с АМР. Но весь ужас назревающей ситуации мы стали осознавать, когда немного разгребли бремя пандемии.
Течение ковид-пневмонии часто осложняется присоединением бактериальной инфекции. Нередко это та самая агрессивная госпитальная патогенная микрофлора, которая стала атаковать пациентов пульмонологических отделений и особенно реанимаций. Поэтому в ход шел весь резерв — самые дорогие и термоядерные антибиотики лились рекой, чтобы отбить пациента у болезни, спасти любой ценой. Иногда мы побеждали в этой битве, но сейчас, на пепелище, нас ждут выдрессированные штаммы супербактерий, которые уже видели все и ничего не боятся. И нам не нужны лаборатории для разработки биологического оружия — мы уже сами, помимо своей воли, создали монстров. И если частично это случилось ради жизни, то пусть, оно того стоит. Но значительная часть катастрофы — последствия неосознанного и неразумного потребления антибиотиков. Покупок “на всякий случай”. Таблеток “чтоб быстрее выздороветь”. Жалоб на “даже антибиотик не назначил”. А еще — законов рынка и жадности.
Что делать?
Искать или не искать виноватых — вопрос риторический. Сейчас мы никак не можем повлиять на тот ущерб, что уже нанесен. Мутации сформированы, супербактерии выращены и готовы бороться за свое место в пищевой цепи. Мы можем не только защищаться, а еще — вынести урок, чтобы что-то изменить и замедлить скорость развития катастрофы.
А давайте создадим новые антибиотики?
Казалось бы, самое простое решение — выпускать каждый год новый айфон антибиотик, чтобы бактерии не успевали адаптироваться к такому разнообразию. Ну, движение в этом направлении в любом случае будет. Сейчас мы имеем потрясающую возможность для этого — компьютерное моделирование молекул, позволяющее не только перебирать варианты химии, которые могут сработать, но и предугадывать действие нового вещества в организме. Только вот мало придумать молекулу, синтезировать ее и отработать модель действия в чашке Петри. Исследования на животных и людях требуют времени и денег. Много денег — на вывод одного препарата на рынок уходят десятки миллионов долларов. При этот все может сломаться на любом этапе — даже после выхода на финишную прямую и получения разрешения. Что-то пойдет не так — и препарат отзовут с рынка, а миллионы долларов затрат никогда и никем не компенсируются. К тому же все больше фармкомпаний отказываются от разработки антибиотиков в пользу более выгодных проектов — лекарств от онкозаболеваний, болезней Альцгеймера и Паркинсона. Конечно, так или иначе, новые антибиотики на рынок будут выходить. А еще будут возвращаться старые, которые вышли из обихода, а вслед за ними постепенно ушли и штаммы устойчивых к ним бактерий. Но этот процесс не обгонит формирование резистентности, если только…
Дадим антибиотикам делать свою работу
Можно громко и долго рассуждать, что должны сделать ВОЗ, ООН и государство, чтобы нам было чем лечиться. Мы же предлагаем начать с себя. Осознанное отношение к персональной и общечеловеческой биобезопасности — это то, что может сделать каждый из нас. Рекомендации совсем не сложные. Вот они:
- Каждому человеку независимо от профессии мы рекомендуем познакомиться с принципами доказательной медицины. Сейчас много книг и электронных источников информаций на эту тему, и многие из них научно-популярные, рассчитанные на широкий круг лиц.
- Найдите клинику, которой доверяете. Врачей, которые объясняют и осознанно делают назначения. Как фильтровать? По отзывам, например. Или см. пункт выше.
- Любое назначение лекарств должно быть обоснованным. Лечение антибиотиками — только по назначению врача в отношении конкретного заболевания. Никаких “профилактических курсов антибиотиков”. Да, антибиотики иногда назначают с профилактической целью (например, перед малыми операциями или инвазивными диагностическими процедурами), но это конкретные ситуации и схемы.
- Доза — та, что прописана. Кратность приема антибиотика — согласно инструкции, строго с равными промежутками (плюс минус час). Иначе концентрация препарата в крови падает, и уцелевшие бактерии учатся с ним бороться.
Лайфхак — придя из аптеки, не спешите пить горсть таблеток, чтобы быстрее подействовало. Может оказаться, что следующее время приема антибиотика придется на глубокую ночь. Несколько часов ничего не решат, рассчитайте удобный режим и следуйте ему.
- Продукты питания — от авторитетных производителей. Здесь сложно что-то конкретное советовать. Удешевить стоимость продукта можно за счет повышения его оборота. Это становится возможно путем увеличения количества антибиотиков, применяемых на производстве.
- В здоровом теле — меньше злых микробов. Рациональное питание, режим труда и отдыха, умеренные физические нагрузки — все это помогает нам быть устойчивее к покушениям на наше здоровье.
- Вакцинация — залог защиты от контролируемых инфекций. Не пренебрегайте этим щитом.
- В больницу — только по показаниям.
- Чистые руки, свежевымытый пол в доме, хорошо обработанные овощи и фрукты — мелочи, позволяющие серьезно уменьшить риск контакта с потенциальными микробными обидчиками.
И напоследок — о наболевшем. Маска — это не способ ограничения свободы, а средство индивидуальной защиты. Но! Там, где есть риск (в больнице, в местах скопления людей в сезон эпидемий), а не на улице и дома. Плотно прилегающая к щекам и переносице, а не на подбородке. Новая каждые два часа, а не позапрошлогодняя из кармана куртки. Это ведь ваше здоровье.Берегите себя :)
Источники:
- Демченко А.И. Антибиотикорезистентность: методы определения и решения проблемы // Журнал FORCIPE, 2020, с. 464-466.
- Намазова-Баранова Л.С,, Баранов А.А. Антибиотикорезистентность в современном мире // Журнал Педиатрическая фармакология, 2017, с. 370-371.
- Мухортова С.А., Куличенко Т.В., Намазова-Баранова Л.С.. Поддерживающий мониторинг больниц как технология повышения качества стационарной медицинской помощи // Журнал Педиатрическая фармакология, 2017, с. 112-176.
- Рубцова М. Ю., Уляшова М. М., Бахман Т. Т., Шмид Р. Д., Егоров А. М. Мультипараметрическое определение генов и точечных мутаций в них для идентификации бета-лактамаз // Журнал Успехи биологической химии, 2010, с. 18-79.